近日，西南大学化学化工学院魏晔教授团队在国际知名期刊Angewandte Chemie International Edition在线发表题为“Enantioselective Synthesis of Isoquinuclidine Analogs by Synergistic Copper/Amine-Catalyzed Sequential [3+3]/[4+2] Cycloaddition”的研究论文。该研究从简单易得的肟类和烯醛出发，利用铜/手性仲胺协同催化策略，通过对映选择性[3+3]环化原位生成手性3,4-二氢吡啶以及快速的接力[4+2]环加成反应，成功实现了一系列异奎宁环类似物的高效和高对映选择性合成，为高附加值的异奎宁环类似物的对映选择性合成开辟了新路径。

在小分子药物研发中，“逃离平面”理念为药物的设计和优化带来了新的机遇。此外，在“无氮不成药”的统计学影响下，三维氮杂多环分子因广泛应用于天然产物、药物分子、功能材料等领域，其合成受到广大研究者的关注。其中，异奎宁环是一种典型的三维氮杂多环骨架，是许多药物或生物活性分子的关键结构基元。开发高效的异奎宁环骨架构建方法将为药物研发提供强大助力。尽管过去几十年，1,2-二氢吡啶参与的Diels–Alder反应构建手性异奎宁环类似物合成方法学已经取得了显著发展，但在该策略中异奎宁环类似物结构多样性往往因缺电子底物而受限。不同于1,2-二氢吡啶，3,4-二氢吡啶的电性特征可能有望为底物带来更多兼容性和互补性。遗憾的是，目前3,4-二氢吡啶的合成研究非常缓慢，其合成策略或条件苛刻，或受限底物——其不对称合成和对映选择性转化的探索更是空白。因此，发展高效的3,4-二氢吡啶对映选择性合成及不对称Diels–Alder反应将为手性异奎宁环类似物类型的氮杂多环三维分子合成开辟新蹊径。

该研究工作所发展的合成策略适用的底物范围广泛、官能团耐受性好、兼容多种药物和生物活性分子骨架片段、反应规模放大到克级仍能保持高收率和高对映选择性（94% yield, 96% ee）, 展现了其在药物研发中的应用潜力。所得到的手性异奎宁环类似物可以通过偶联、还原、解构等方式进一步转化以丰富三维氮杂多环分子的结构多样性。为了充分探究反应机制，揭示反应的高效和高立体选择性，该课题组与蓝宇教授团队合作，结合理论计算和机理实验，深刻阐明了铜/胺高效的催化循环以及产物优秀的立体选择性控制原因。

西南大学化学化工学院硕士生吕静芳为论文第一作者，魏晔教授为通讯作者，蓝宇教授为共同通讯作者，西南大学为第一完成单位。这项工作得到了国家自然科学基金项目（22271237）和西南大学创新研究2035先导计划（SWU-XDZD22007）的支持。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.7058246